诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

千年国乐 创造新“声”******

　　【热点观察】

　　作者：王秀庭（临沂大学音乐学院院长、二级教授）

　　从钧天广乐到江南丝竹，从寄托文人雅士志向的琵琶到悠扬四方的竹笛，绵延千年的国乐是民族文化的音乐化呈现，勾勒出源远流长的气韵风华，彰显着包容并蓄的文化风骨，陪伴着代代国人历经亘古千秋。近年来，随着中华优秀传统文化的复兴，曾经一度陷入传承困境的国乐，重新焕发活力，并不断创造新的传奇。

原创民族音乐会《海上生民乐》。新华社发

　　失传的民族乐器“复活”

　　欲先善其事，必先利其器。要再现古老美妙的民族音乐，复原古老的民族乐器是基础。近年来，国乐振兴的一个表现是很多失传的民族乐器“复活”了。比如，中央民族乐团与敦煌研究院、上海民族乐器一厂等合作，先后复原开发出50多个品种、90多件敦煌古乐器，如筚篥、箜篌、凤首阮、葫芦琴、莲花琴、瑟、雷公鼓……让存在于莫高窟壁画中的敦煌古乐器走下壁画，重新在当下发出悦耳的声音。利用这些复原的古乐器，中央民族乐团的艺术家们先后创作出《印象·国乐》《又见国乐》等民族音乐剧。

　　除了复原古乐器，民族乐器也在不断改良，国乐正是在民族乐器的不断改良中一步步向前发展的。比如，原山东前卫文工团的王惠然老师根据用于戏曲伴奏的二弦柳琴，制造出三弦及四弦高音柳琴，成为中国民族管弦乐队中不可替代的弹拨声部高音乐器；广东音乐名家吕文成将传统二弦改良成高胡，使之成为广东音乐的象征性乐器。

　　随着大量古乐器的复原和民族乐器的改良，各种形式的器乐剧纷纷涌现。自2017年世界首部民族器乐剧《玄奘西行》诞生以来，各级文艺院团先后创作出《扬帆大湾梦》《天山南北》《帆影弦歌万千重》《滹源雅韵》等不同类型、不同题材的民族器乐剧。中国民族乐器原本只是演奏音乐的工具，民乐演奏家自古以来也是以演奏音乐为主。而在器乐剧中，二胡、古琴、竹笛等都被赋予了戏剧功能，成为戏剧中的一个角色；民乐演奏家不只演奏音乐，还要演绎人物。在这种艺术形式中，演奏家不仅要有高超的演奏技巧和音乐理解力，还要具有较强的表演能力。尽管挑战很大，但不得不说，这也推动了国乐的创新。

　　跨界融合换新颜

　　相较于音乐剧、舞剧、话剧等，民乐一直属于较为“冷门”的艺术，曾经一度陷入萧条。其中一个很重要的原因是，民族乐器在很长一段时间里无法与现代音乐技法有效结合。

　　近年来，民族音乐人大胆创新，钢琴、小提琴、大提琴、爵士鼓、电吉他等西洋乐器，都被他们拿来和琵琶、二胡、竹笛、中阮等地道的中国乐器“对话”，创作出大量具有跨界曲风的国乐新作。

　　比如，上海民族乐团等出品的《海上生民乐》，打破传统民族音乐会的观演模式，融合书法、国画等多种文化元素，通过数字化多媒体技术，拓展表演场域的边界，以声、景交互融入现代审美意识，构筑起多元交融的立体视听现场，掀起数字时代海派民乐的新浪潮。不仅如此，《海上生民乐》还以先锋姿态，开创了民族音乐领域的首个驻场演出。

　　除了《海上生民乐》，前面提到的《印象·国乐》《又见国乐》《玄奘西行》等作品都是跨界融合的成功之作。它们无不融合了多种表演形式，对民乐进行了全新演绎，创造了国乐新华章，处处彰显着中国风格、中国气派、中国精神。

　　传统民乐还与现代流行音乐相结合，形成了深受年轻人喜爱的国风音乐。国风音乐作品在表现形式上包容多样，音乐风格以流行与古典曲风的多元融合为主，在词曲格律、编曲配器上，呈现出浓郁的中国传统文化气息。2022年某音乐研究机构《国风音乐内容生态报告》显示，2020年至2021年，播放量过亿的爆款国风音乐有51首；国风歌曲播放量是2019年至2020年的两倍多；播放量破百万、千万的作品数量呈上升趋势。不断涌现的国风音乐作品，既体现出创作者强烈的文化自觉意识，也说明国乐在现代社会具有旺盛的生命力。

　　线上直播开辟“第二舞台”

　　今年8月，中央民族乐团的百余位艺术家集体入驻抖音，努力在线上开辟“第二舞台”，开创国家级院团乃至全国专业艺术院团的先河。这是国乐积极拥抱网络直播等新传播方式的一个缩影。

　　除了中央民族乐团这样的国家队，已经“开播”的还有大量来自民间的民乐人。近日，抖音发布的《2022抖音民乐直播数据报告》显示，截至目前，抖音直播覆盖民族乐器种类87种，观看人次突破61亿。过去一年，抖音民乐类直播场次超过178万场，同比增长95%；累计直播时长达233万小时，同比增长101%。以一场演出时长1.5小时计算，相当于每天有4270场民乐演奏会在抖音上演，平均每场观众2319人。与之形成鲜明对比的是，疫情前一个一线城市每天的线下演出不过100场左右。

　　网络直播为民乐的发展带来了新契机。一方面，民乐人通过直播可以获得打赏收入，找到了民乐的“市场蓝海”。过去一年，有87%的抖音民乐主播能够获得打赏收入。其中，如独弦琴、箜篌、埙等相对小众的民族乐器也创造了上万级别的“票房”。另一方面，一些小众、濒危的民乐类非遗通过直播重新获得关注。比如，少数民族京族的特色乐器独弦琴，全中国会弹的人一度只有个位数。如今，独弦琴非遗传承人赵霞已在抖音收获40多万粉丝。依靠直播打赏收入，赵霞运营起2个独弦琴非遗教学点，保留住了独弦琴的传承之火。

　　国乐渐成“国潮”

　　“血脉里的基因被唤醒，怎能不爱这荡气回肠的音乐。”去年，民乐短视频《兰陵王入阵曲》一经推出，立刻火遍全网，在主要受众为Z世代的B站上，点击量超过1300万次。

　　成为爆款的不只有《兰陵王入阵曲》。在B站上，民乐区近年来一直格外火爆。年轻的UP主们用民乐对动漫、影视、流行歌曲进行改编，很多作品不仅成为流量担当，也通过Z世代的积极转发持续“破圈”传播。而主流民乐从业者亦在努力推动民乐艺术创造性转化、创新性发展。比如，中央民族乐团团长赵聪将中国传统文化与游戏相结合，为某款游戏推出的主题音乐《赤焰之缨》，不仅再一次拓展了民乐的可能性，更在一帮90后、00后中掀起了一股民乐热。除此之外，一些国乐作品还火到了海外，比如，一个名为《左手指月》的中国女孩弹奏古琴的视频，仅在YouTube上就有上千万的播放量。可以这么说，曾经被视为“老套”“保守”“不好听”的民乐，正向世界发出最“潮”的自信之声。

　　当然，国乐的传承和创新永无止境。如何用原创作品为国乐带来更多可能，进一步激活民族音乐所承载的传统文化底蕴，这应该是民乐从业者接下来认真思考的新课题。

　　（本文系山东省社会科学规划研究项目结项成果【17CCYJ27】）

　　《光明日报》（ 2022年12月21日 13版）